Проектирование чистых помещений для фармацевтики. Часть 3

В фармацевтическом производстве изоляторы изначально были призваны обеспечить чистые условия в микробиологических лабораториях, осуществляющих проверку готовой продукции на стерильность. Эти условия должны быть, по меньшей мере, не хуже (предпочтительнее — лучше), чем в производственной зоне, чтобы не происходило отбраковки партий изделий из-за микробиологического загрязнения образцов в лаборатории. Сейчас изоляторы используют на различных участках фармацевтического производства. Современные технологии с использованием изоляторов часто называют барьерными.

Использование барьерных технологий обусловлено в первую очередь ужесточением требований к защите как продукта, так и персонала, но они могут приносить и экономическую выгоду за счет снижения расходов на создание и обслуживание производственных помещений.

Типичные конструкции изоляторов и их применение

Для приготовления растворов, розлива и контроля качества стерильных препаратов возможно использование гибких или жестких изоляторов, которые могут быть объединены в единую систему или устанавливаться как отдельные модули. По мере создания конкретных технологий с использованием изоляторов растет разнообразие их размеров и конструкций. Многие из более сложных систем следует рассматривать не как стандартное оборудование, а как отдельный инжиниринговый проект по разработке технологии. Только такой подход обеспечивает учет конкретных требований, их воплощение в документации и готовом изделии, надлежащий монтаж, испытания и ввод системы в эксплуатацию. Принципиальное влияние на конструкцию изоляторов оказывают ответы на следующие вопросы:

• Что требует защиты — продукт, персонал или и продукт, и персонал? От этого зависит характер перепада давления — положительный или отрицательный — между изолятором и помещением, в котором он установлен.
• Какая передаточная система будет использоваться для загрузки материалов в изолятор и выгрузки из него?
• Как будут осуществляться операции внутри изолятора?
• Жестким или гибким должен быть материал стенок?

Максимальную защиту продукта или ведущегося в изоляторе процесса обеспечивают изоляторы с избыточным давлением. Обычно давление в изоляторе бывает на 20-70 Па выше, чем: в окружающем помещении. Особое внимание следует уделять поддержанию избыточного давления при использовании перчаток или полускафандров, поскольку именно они часто бывают причиной негерметичности. Если продукт представляет опасность для работающих, давление в изоляторе делают отрицательным. Если изолятор должен защищать как продукт, так и персонал, то вопрос о балансе давления решается отдельно. Если требуется поддерживать асептические условия, обычно используют изоляторы с избыточным давлением, уделяя особое внимание выбору передаточной системы.

Возможность поддержания заданного класса чистоты и защиты работающих от воздействия токсичных материалов во многом зависит от типа передаточного устройства для загрузки-выгрузки материалов и изделий. Диапазон таких устройств очень широк — от наименее эффективных «мышиных нор» и туннелей, поток воздуха в которых должен быть направлен наружу, до высокоэффективных стыковочных шлюзов.

В большинстве случаев проводимые в изоляторах процессы связанны с ручными операциями. Если не используются роботы или манипуляторы с дистанционным управлением, эта возможность обеспечивается применением нарукавных перчаток или полускафандров. Принципиальные различия эргономических характеристик перчаток и полускафандров определяют различия в конструкции изоляторов.

Очевидно, что долговечность, конфигурация и технология изготовления систем с жесткими и гибкими стенками в корне различны. В целом изоляторы из гибкой пленки легче конфигурировать, однако они хуже приспособлены для монтажа сложных систем воздухоподготовки и воздуховодов.

Чтобы более наглядно проиллюстрировать способы достижения вышеупомянутых целей, ниже рассмотрены конструкции изоляторов различного функционального назначения.

Анализ на стерильность

При анализе на стерильность необходимо исключить проникновение в контролируемый объем микробиологических загрязнений извне, а образующиеся в ходе анализа аэрозольные загрязнения не имеют значения. Поэтому достаточно использовать изолятор с положительным давлением, расположенный внутри контролируемого чистого помещения с турбулентной вентиляцией. Для таких задач часто используются изоляторы с гибкими стенками и с полускафандрами.

Взвешивание и фасовка сильнодействующих веществ

Все более широкое использование в фармацевтическом производстве сильнодействующих веществ и ужесточение требований к охране труда и защите окружающей среды привело к появлению изоляторов различных размеров и форм, которые позволяют безопасно взвешивать и фасовать вещества, обладающие высокой активностью. Для самых сложных операций, таких как взвешивание стерильных субстанций, в изоляторе должны поддерживаться асептические условия.

Системы для работы с порошками

Естественным развитием использования барьерных технологий для работы с сильнодействующими веществами стало их применение для обеспечения безопасности при переработке и передаче порошков, обычно партиями до 50 кг. При этом барьерная система выполняет двойную функцию, одновременно защищая оператора и окружающую среду и обеспечивая чистые или асептические условия ведения процесса.

Она не только обеспечивает асептические условия, но также сдерживает распространение сильнодействующей субстанции и позволяет использовать легковоспламеняющиеся растворители в атмосфере азота.

Малосерийное производство

При производстве препаратов для клинических испытаний масштаб работ с использованием изоляторов примерно таков же, как при проведении анализов на стерильность. В таком же масштабе ведется асептическая расфасовка лекарств в больничных аптеках. Производство осуществляется не непрерывно, а сериями, поэтому возможна выгрузка партии продукции из изолятора с использованием одной из наиболее надежных передаточных систем. В таких случаях обычно используют один изолятор для работы с несколькими продуктами либо несколько изоляторов, каждый из которых имеет свое назначение.

Крупномасштабное асептическое производство

В настоящее время изоляторы используются в крупномасштабном промышленном производстве на стадиях смешивания (приготовления растворов) и фасовки (розлива). В данном случае объединенные в систему изоляторы с жесткими стенками обеспечивают возможность всех операций с компонентами и асептической фасовки (розлива) в рамках единой производственной линии. Требуемый уровень чистоты технологической среды внутри системы достигается избыточным давлением и сочетанием турбулентной вентиляции и однонаправленных потоков воздуха. Секции: разделены «запирающими» створчатыми клапанами. Подача продукта на асептический розлив осуществляется автоматически, для ручных операций предусмотрены нарукавные перчатки. Линия установлена в контролируемом, но не классифицируемом с точки зрения чистоты помещении. Для стерилизации поверхностей изоляторов, а также для непрерывной стерилизации подаваемых в систему контейнеров с компонентами используются пары перекиси водорода.

Методы передачи

Для передачи материалов в изолятор и выгрузки из него существует несколько методов.

Растворы/жидкости. При необходимости подачи в изолятор жидкостей необходимо всесторонне продумать способ их перемещения, а также подсоединения и отсоединения передаточной системы. Наибольшую надежность обеспечивает использование жестких замкнутых трубопроводов, позволяющих проводить их очистку и стерилизацию на месте, без демонтажа. Если это невозможно, следует рассмотреть другие варианты асептического соединения. Целесообразность использования специальных стыковочных портов, раздельных дроссельных клапанов или дезинфицируемых соединений должна рассматриваться для каждого конкретного случая.

Материалы. Наиболее надежным способом передачи материалов является использование транспортировочных портов, которые в литературе также называют портами быстрой передачи, системой изолированной передачи или альфа/бета фланцевыми портами. Они предназначены для объединения и разделения двух замкнутых чистых объемов без их соприкосновения с внешним миром. Это достигается путем использования вращающейся стыковочной системы, которая может применяться для соединения с изолятором небольшого контейнера для загрузки/выгрузки материалов или для соединения двух изоляторов.

«Передаточные шлюзы» или «проходные боксы» можно подразделить на следующие основные типы в порядке возрастания надежности разделения внутреннего и внешнего пространства:

Невентилируемые передаточные шлюзы без блокировки дверец. Это наименее надежное решение, поскольку такие передаточные шлюзы не исключают движения загрязненного воздуха снаружи вовнутрь и наоборот; кроме того, при несоблюдении порядка работы существует риск сообщения внутреннего объема изолятора с окружающей средой.

Невентилируемые передаточные шлюзы с блокировкой дверец. Такая конфигурация схожа с предыдущей; однако блокировка одновременного открывания обеих дверец обеспечивает дополнительную безопасность.

Вентилируемые передаточные шлюзы без блокировки дверец. При таком решении вентиляция обеспечивает направленный наружу поток воздуха, который удаляет из передаточного шлюза возможные загрязнения. Контроль за недопустимостью одновременного открывания обеих дверец и за соблюдением необходимого времени продувки достигается административными мерами.

Вентилируемые передаточные шлюзы с блокировкой дверец. Это наиболее надежная конфигурация передаточного шлюза. Для обеспечения эффективной продувки камеры перед открыванием противоположной дверцы можно предусмотреть задержку на заданное время.

Загрузка/выгрузка через передаточные шлюзы или камеры используется, как правило, если процесс производства или контроля продукции осуществляется партиями. Однако при непрерывном процессе и при крупномасштабном производстве продукт может непрерывно выгружаться из изолятора либо в накопительный изолятор, ис­пользуя один из вышеописанных методов передачи, либо через «мышиную нору» или передаточный туннель. При использовании второго варианта необходима тщательная квалификация и мониторинг функционирования системы при ее приемке и во время эксплуатации. Хорошим методом проверки изолирующих свойств таких систем являются аэрозольные тесты, в ходе которых измеряется проникновение в изолятор аэрозоля, генерируемого в помещении, где он установлен. Эффективность выбранной передаточной системы зависит от класса окружающего помещения и наоборот.

Технологическая среда вокруг изолятора

Необходимо определить, каким должно быть качество технологической среды, окружающей отдельный изолятор или систему изоляторов. При принятии решения следует учитывать целый ряд факторов, а именно:

• возможный риск для процесса;
• целостность барьера;
• методы осуществления операций;
• методы передачи;
• давление внутри изолятора;
• методы уборки;
• нормативные требования.

Проектные решения и окружающая изолятор технологическая среда

Приняв во внимание все изложенные выше соображения и определив тип и природу барьерной технологии, которая будет использоваться, а также качество технологической среды, важно рассмотреть ряд связанных с этим вопросов. Необходимо гораздо более тщательно проанализировать все характеристики помещения, где будет установлен изолятор, поскольку это может существенно повлиять на тип окружающей изолятор технологической среды. Ниже мы рассматриваем некоторые из ключевых аспектов, чтобы проиллюстрировать, что вопрос не сводится только к классу чистоты помещения.

Очевидно, что размер производственной зоны влияет на стоимость ее создания, на энергозатраты для поддержания необходимых условий и на усилия, прилагаемые для обеспечения надлежащего мониторинга качества среды. Чем меньше площадь, тем меньше эти расходы. Однако опыт применения изолирующих технологий в целом показывает, что применение изоляторов или барьерных технологий не обеспечивает существенного сокращения общей площади. Преимущества можно добиться за счет уменьшения сложности помещений и меньшей степени их разделения. Если разместить группу отдельных изоляторов, в которых проводятся различные производственные операции, в едином пространственном объеме, можно достичь существенных преимуществ с точки зрения коммуникаций, гибкости в использовании персонала, совместного использования пространства и разделения систем вентиляции и кондиционирования воздуха.

Целесообразно рассмотреть вопрос о качестве используемых конструкций и материалов, в результате чего может оказаться, что отказ от высококачественных чистых фармацевтических производственных помещений в пользу помещений, которые соответствуют хорошему упаковочному участку, дает существенную экономию средств и позволяет сократить сроки строительства.

Снижение эксплуатационных расходов. Еще одно важное преимущество размещения эффективной изолирующей системы в помещении, отвечающем минимальным необходимым требованиям к качеству технологической среды, заключается в снижении стоимости поддержания качества среды и управления им. Можно достичь снижения трудозатрат, а следовательно и связанных с ними расходов на уборку и дезинфекцию, а также на мониторинг аэрозольных и микробиологических загрязнений. Избавившись от необходимости нагревать и охлаждать большие объемы воздуха для поддержания чистых или асептических условий, можно ограничиться простым поддержанием климатических параметров на уровне, комфортном для работающих. Производственные расходы, связанные с управлением персоналом, в частности, с переодеванием, существенно снижаются при упрощении помещений и их меньшем разделении. Вероятно, не потребуется переодеваться при каждом входе в зону, а качество спецодежды может быть существенно ниже, чем одежды для чистых помещений, где асептическое производство ведется традиционным способом.

Источники:

«Проектирование чистых помещений» В. Уайт